Во втором сезоне выжившие после крушения рейса 815 обнаруживают, что они не одни на острове. Джек, Кейт и Локк находят люк, ведущий в подземный бункер, где живут Десмонд Хьюм — человек, который каждые 108 минут вводит код в компьютер, чтобы предотвратить катастрофу. В бункере есть запасы еды, оружия и инструкции, но также скрываются тайны проекта DHARMA. Тем временем другие выжившие сталкиваются с «Другими» — загадочными обитателями острова, которые похищают Уолта, сына Майкла. Майкл пытается вернуть сына, вступая в опасные переговоры с врагами. В финале сезона выясняется, что код в компьютере — это часть эксперимента, а Десмонд — бывший член DHARMA, который пытался предотвратить апокалипсис.
Параллельно развиваются истории персонажей: Сойер, пытаясь найти отца убийцы, влюбляется в Анну-Люсию, новую выжившую из хвостовой части самолета; между Джеком и Локком нарастает конфликт из-за недоверия к бункеру; Клэр вспоминает встречу с экстрасенсом, который предсказал опасность для ее ребенка; а Сун и Джин выясняют, что отец Сун был в сговоре с «Другими». В конце сезона Другие захватывают Джека, Кейт и Сойера, а Майкл, чтобы спасти Уолта, предает друзей. Сезон завершается клиффхэнгером: на остров приближается корабль, подающий сигнал бедствия, который не слышат герои, попавшие в плен. Таким образом, второй сезон расширяет мифологию сериала, вводя элементы научной фантастики и психологической драмы, ставя под сомнение реальность происходящего на острове.